自20世紀(jì)40年代AUERBACH等研究證明化學(xué)物可以誘發(fā)動物和人類遺傳物質(zhì)的突變后，人們開始關(guān)注化學(xué)物的遺傳毒性。隨著生命科學(xué)的不斷發(fā)展，對各種生命現(xiàn)象認(rèn)識及對環(huán)境化學(xué)物研究的深入，這種關(guān)注轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N憂慮，甚至一點(diǎn)恐慌。我們的憂慮不止是數(shù)量眾多的新設(shè)計(jì)的或重新組合在一起的化學(xué)物進(jìn)入人們的生活空間，給人類可能造成的遺傳危害；而且還包括其對生態(tài)系統(tǒng)中其他生物的遺傳損傷會對自然生態(tài)系統(tǒng)造成破壞，進(jìn)而威脅人類未來的生存空間。

     1966年美國FDA率先制定了《化學(xué)物安全評價(jià)》標(biāo)準(zhǔn)，此后世界各國也參照此評價(jià)制定了藥物或其它化學(xué)物的測試指南。到70年代美國學(xué)者Wilson提出“發(fā)育毒理學(xué)”的概念之后，各國政府和科學(xué)家對遺傳與發(fā)育毒性的危害逾加重視，80年代，美國環(huán)保局(EPA)和世界衛(wèi)生組織( WHO)也提出了遺傳與發(fā)育毒理學(xué)的評價(jià)原則，使安全評價(jià)體系的檢測方法更加完善。遺傳毒性研究作為藥物非臨床安全性評價(jià)的重要的一部分內(nèi)容，它與其他毒理學(xué)研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有著密切的聯(lián)系。

     1. 吡啶羧酸鉻引發(fā)的有機(jī)鉻遺傳毒性危機(jī)

     Speetjens JK于1999年在“TheNutritional Supplement Chromium(III) Tris(picolinate) Cleaves DNA ”研究中發(fā)現(xiàn)吡啶羧酸鉻的安全性受到了質(zhì)疑，尤其是其能夠使染色體斷裂。能夠強(qiáng)烈的催化生物氧化還原反應(yīng)生成羥自由基引起DNA損傷。

     Hepburn DD于2003年在“Nutritionalsupplement chromium picolinate causes sterility and lethal mutations in Drosophila melanogaster”研究中發(fā)現(xiàn)吡啶羧酸鉻在遺傳安全領(lǐng)域是一種聲名狼藉的化學(xué)產(chǎn)品，低水平的吡啶羧酸鉻在生物還原劑的條件下就可以催化生成氧自由基，最近研究表明吡啶羧酸鉻會造成大鼠氧化性DNA損傷。同時(shí)生理水平的吡啶羧酸鉻可以導(dǎo)致黑腹果蠅不育和死亡（化蛹和羽化不成功）。

     Bagchi D于2002年在“Cytotoxicityand oxidative mechanisms of different forms of chromium”研究中發(fā)現(xiàn)通過對比吡啶羧酸鉻和煙酸鉻的毒性，發(fā)現(xiàn)吡啶羧酸鉻能夠產(chǎn)生更多的氧化應(yīng)激和DNA損傷。近來研究表明吡啶羧酸鉻造成的氧化應(yīng)激和DNA損傷是由于其配體吡啶甲酸的原因引起的。

     DIANEM. STEARNS 于1995年在“Chromium(III) picolinate produceschromosome damage in Chinese hamster ovary cells”研究中發(fā)現(xiàn)不同濃度的（ 0.05, 0.10, 0.50, and 1.0 mM）吡啶羧酸鉻與不添加吡啶羧酸鉻相比可以造成3-18倍的染色體損傷。同時(shí),相同水平的煙酸、煙酸鉻和氯化鉻沒有其對染色體造成損傷，推測損傷是由于吡啶羧酸引起的。

     2. 吡啶羧酸鉻造成的遺傳毒性的原理

     吡啶羧酸鉻在胞內(nèi)還原劑（維生素C，硫醇等）存在的條件下發(fā)生類Fenton反應(yīng)。在此過程中生成大量對DNA穩(wěn)定性影響的ROS（活性氧），如超氧離子，過氧離子，羥基自由基，過氧化氫等。ROS的產(chǎn)生，使蛋白質(zhì)、脂質(zhì)過氧化生成羰基蛋白、脂質(zhì)過氧化物等氧化產(chǎn)物，同時(shí)使細(xì)胞膜通透性、膜流動性降低，細(xì)胞脆性升高，細(xì)胞完整性遭到破壞。另一方面，ROS產(chǎn)生后降低了Ca2+-ATP酶與鈣通道活性，造成Ca超載，從而激活Ca2+-依賴蛋白酶，磷脂酶（PLA2）及核酸內(nèi)切酶（劉欣等，2001）。PLA2的激活,使膜磷脂降解,磷脂含量降低,導(dǎo)致膜通透性增加,Ca2+易于進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),使細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，形成惡性循環(huán)。核酸內(nèi)切酶的激活,催化基因組DNA 在核小體間降解;Ca2 +濃度的升高還可激活谷氨酰胺轉(zhuǎn)化酶和蛋白激酶C 等,使細(xì)胞骨架斷裂,細(xì)胞漿蛋白交叉聯(lián)合,促使凋亡發(fā)生（Ui-Tei等，2000）。此外，Ca2+濃度的改變還可激活凋亡相關(guān)蛋白激酶與Caspase家族的級聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

     3、遺傳毒性對動物生產(chǎn)的危害

     3.1 致畸影響

     具有遺傳毒性的物質(zhì)能夠直接作用動物的生殖細(xì)胞，引起遺傳基因突變，影響胚胎發(fā)育，使動物繁殖的后代中畸形率、死亡率、弱仔和流產(chǎn)增加，并且產(chǎn)生的這種致畸作用還會被遺傳，同時(shí)遺傳毒性物質(zhì)還會引起動物生理功能和代謝功能缺失或者不足，嚴(yán)重影響后代的生產(chǎn)潛力的發(fā)揮，導(dǎo)致后代的生產(chǎn)性能一代代減退。

     3.2 對基因的影響

     遺傳毒性物質(zhì)能夠影響動物的染色體使得基因和染色體結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，引發(fā)動物遺傳疾病和免疫缺陷，使得動物的免疫力低下，影響動物的健康和生產(chǎn)性能。

     4. 美國FDA對有機(jī)鉻的處理意見

     FDA于2005年要求所有的有機(jī)鉻生產(chǎn)企業(yè)對其產(chǎn)品進(jìn)行遺傳毒性評估，在評估期間禁止飼料中添加使用任何形式的有機(jī)鉻。當(dāng)時(shí)北美市場上主要有三種有機(jī)鉻在銷售使用：丙酸鉻，蛋氨酸鉻和吡啶羧酸鉻。丙酸鉻和吡啶羧酸鉻針對遺傳毒性進(jìn)行了FDA要求的相關(guān)實(shí)驗(yàn)評價(jià)，結(jié)果是建明工業(yè)的丙酸鉻順利的通過遺傳毒性的三項(xiàng)評價(jià)實(shí)驗(yàn)：Ames試驗(yàn)（污染物致突變性檢測）、 小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗(yàn)、小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)，成為北美唯一能夠在豬和反芻上同時(shí)使用的有機(jī)鉻。吡啶羧酸鉻在針對哺乳動物基因突變、生殖毒性評價(jià)的試驗(yàn)（小鼠淋巴瘤試驗(yàn)）中沒有通過。FDA之前發(fā)出的通知要求有機(jī)鉻生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行毒性研究，但是蛋氨酸鉻生產(chǎn)企業(yè)沒有提交相關(guān)的毒性研究報(bào)告，所以美國飼料監(jiān)督協(xié)會（AAFCO）在添加劑允許添加目錄中將蛋氨酸鉻直接撤除，視為不安全成分禁止在所有飼料中添加使用（Withdrawn Ingredients：T57.164 ChromiumL-Methionine Complex (withdrawn)）。

     （建明工業(yè)）