李珂 四川農(nóng)業(yè)大學(xué)
畜牧研究人員通過構(gòu)建動(dòng)物表型來模擬由能量代謝不均衡引發(fā)的肥胖癥狀。利用這類動(dòng)物表型對(duì)人類肥胖癥進(jìn)行的研究應(yīng)從基因和環(huán)境兩個(gè)角度出發(fā)，因?yàn)榉逝质撬鼈児餐饔玫慕Y(jié)果。同人類相似的是，有的動(dòng)物本身就肥胖，是很好的肥胖研究動(dòng)物表型。當(dāng)然在肥胖癥相關(guān)研究總也可利用遺傳操縱技術(shù)建立肥胖及其相關(guān)代謝病的表型。
靈長(zhǎng)類動(dòng)物是從遺傳角度最接近人類的動(dòng)物，是研究人類疾病的最佳模型動(dòng)物。研究發(fā)現(xiàn)猴子會(huì)和人類一樣出現(xiàn)肥胖癥，且通過高脂日糧誘導(dǎo)產(chǎn)生的肥胖表型會(huì)表現(xiàn)出同人類一樣的胰島素抵抗和高血脂現(xiàn)象;這為通過靈長(zhǎng)類動(dòng)物來研究人類肥胖癥提供有力的證據(jù)。肥胖癥及其相關(guān)代謝病已嚴(yán)重威脅到人類健康，對(duì)其發(fā)生機(jī)制的研究迫在眉睫，但是靈一長(zhǎng)類動(dòng)物有其特殊性不能隨意用來建模，需開發(fā)新的肥胖模型動(dòng)物。以嚙齒類動(dòng)物為首的多種動(dòng)物(兔，狗和豬)開始被用于人類肥胖及其相關(guān)代謝病的研究。
在這些研究中，應(yīng)用最多的是是鼠源性動(dòng)物如大鼠和小鼠。人們發(fā)現(xiàn)通過改變胰島素受體功能及其部分信號(hào)通路的效應(yīng)，可造成鼠出現(xiàn)肥胖和糖尿病病癥。因此，利用基因敲除的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)了很多與胰島素抵抗及糖尿病密切相關(guān)的功能基因。在研究肥胖癥中，遺傳操縱的模型鼠需要額外的操作:如低密度脂蛋白(LDI)受體的缺失等，因?yàn)槌艘葝u素抵抗外肥胖表型往往還伴隨血脂升高甚至脂肪肝的出現(xiàn)，遺傳操縱的鼠模型并不能完全模擬出肥胖癥的所有相關(guān)癥狀，需要從造成肥胖癥出現(xiàn)的另一個(gè)原因入手。
1974年就有研究人員通過日糧誘導(dǎo) NewZealand小鼠產(chǎn)生肥胖表型，用以模擬人的肥胖癥。他們通過提高日糧中碳水化合物和脂肪的含量造成小鼠脂肪沉積的增加、組織胰島素敏感性的降低。其后大量飲食誘導(dǎo)并遺傳操縱的模型鼠被應(yīng)用到肥胖及其相關(guān)病的研究中，發(fā)現(xiàn)通過高脂的添加更易造成鼠肥胖，且可顯著提高血脂水平(LDL，NEFA)。由此得出日糧脂肪的增加可以J一曾加模型動(dòng)物的體脂沉積誘使其出現(xiàn)肥胖相關(guān)代謝病癥狀，這同人類肥胖臨床癥狀相符。
脂肪來源很多，除了植物脂肪外，包含大量膽固醇的動(dòng)物性脂肪更是人類日常飲食中重要的組成部分，且隨著生活水平的提高，比例在飲食中不斷增加。流行病學(xué)研究證明過度攝入動(dòng)物性脂肪是造成人類肥胖相關(guān)代謝病的重要原因，故在通過日糧誘導(dǎo)肥胖動(dòng)物表型的實(shí)驗(yàn)中，動(dòng)物性脂肪的使用是研究者關(guān)注的重點(diǎn)之一。早在1955年Mickelson等就通過添加70-80%的動(dòng)物性脂肪在大鼠日糧中，誘導(dǎo)其出現(xiàn)肥胖;Fenton和Lemonnier也添加同等劑量的動(dòng)物性脂肪在小鼠日糧中，造成小鼠肥胖。其后有更多的研究通過添加高脂(高膽固醇)來誘導(dǎo)鼠肥胖表型的產(chǎn)生，部分表型成功建立，但也有部分模型鼠卻未在高脂的誘導(dǎo)下出現(xiàn)預(yù)期肥胖癥狀。原因是單純提高脂肪(或膽固醇)含量的純和日糧在肥胖鼠表型建立中沒有添加高脂的雜合日糧 (cafeteriadiets)造模穩(wěn)定。研究證明提高日糧飲食中來源于動(dòng)物性脂肪的能量水平同時(shí)不改變其它能量來源的食物組成，更易造成動(dòng)物出現(xiàn)肥胖。這樣的日糧搭配更接近于誘導(dǎo)人類肥胖產(chǎn)生的飲食結(jié)構(gòu);動(dòng)物脂肪包大量膽固醇，過多攝入影響機(jī)體脂肪代謝并能顯著提高血漿游離脂肪酸水平。
另一個(gè)問題又被提出，那就是動(dòng)物肥胖表型的建立需要多長(zhǎng)時(shí)間的日糧誘導(dǎo)。在對(duì)高脂誘導(dǎo)肥胖鼠表型建立的研究中發(fā)現(xiàn)，越早在飲食中加入高脂體脂沉積和肥胖表現(xiàn)出現(xiàn)的越早;同時(shí)越長(zhǎng)時(shí)間的高脂攝入肥胖及其相關(guān)代謝病的癥狀越明顯。隨著日齡逐漸增加脂肪的添加量，會(huì)顯著提高肥胖表型鼠的血糖、血脂水平及體脂含量。West等研究發(fā)現(xiàn)，隨著日齡的增加，逐漸提高日糧中脂肪的含量(從15%到30%到45%)AK側(cè)J小鼠體脂水平線性丁I一高研究結(jié)果驗(yàn)證此現(xiàn)象。同時(shí)在靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型研究中也出現(xiàn)此結(jié)果，Kemnitz等對(duì)捕獲的恒河猴研究發(fā)現(xiàn)，自由采食低日糧的恒河猴出現(xiàn)肥胖，且隨著日期的延長(zhǎng)肥胖程度加深。也就是說只單純提高日糧中動(dòng)物脂肪的含量而不考慮高脂誘導(dǎo)時(shí)間的話，對(duì)模型產(chǎn)生肥胖狀態(tài)會(huì)有一定影響。
嚙齒類動(dòng)物山于龐大的遺傳潛系、世代間隔短以及易繁殖等優(yōu)點(diǎn)，常用于人類肥胖發(fā)生機(jī)制的研究中。但有研究人員提出，嚙齒類動(dòng)物在模擬人類單純性肥胖(飲食誘導(dǎo)的肥胖)方面具有以下兒點(diǎn)不足:首先，嚙齒類動(dòng)物與人類器官大小、血液系統(tǒng)等生理結(jié)構(gòu)上相距甚遠(yuǎn);其次血糖等生化指標(biāo)也差異較大;最主要的是在飲食習(xí)慣上，鼠源性動(dòng)物與人類差異較大，前者更喜采食糖脂類含量較高的食物。
研究發(fā)現(xiàn)在攝入高脂后，和人類明顯不同的表現(xiàn)是:肥胖小鼠血漿低密度脂蛋白含有較少的膽固醇，這可能是由于小鼠在能量分配的控制和脂肪沉積上與人有明顯不同所致。以上發(fā)現(xiàn)使得在山于能量代謝不均衡引發(fā)的肥胖癥研究方面，鼠源模型具有很大的局限性。山此，在生理生化水平上更適接近于人類的動(dòng)物一豬，被挖掘用于人類單純性肥胖的研究。
豬與人類在生理結(jié)構(gòu)和功能上具有多方面的相似性，包括進(jìn)食習(xí)慣、代謝一方式、腎臟結(jié)構(gòu)功能以及肥胖的趨勢(shì)等。此外豬與人在血糖水平、血液LePtin濃度及體組織的化學(xué)成分上非常接近，這些相似性使豬作為動(dòng)物模型在上世紀(jì)就己經(jīng)用在人類肥胖的研究中了。研究顯示自由采食添加了高脂日糧的豬，背膘厚度及腹部脂肪重量顯著高于采食低脂日糧的豬，高脂的添加提高了豬體脂沉積;用高脂高膽固醇的日糧飼喂豬則易形成血脂障礙相關(guān)疾病。white等研究發(fā)現(xiàn)豬和人都是雜食的單胃動(dòng)物，心臟和體重的比都是0.005，心臟側(cè)支循環(huán)程度與人類顯著相似，肥胖模型豬冠狀動(dòng)脈疾病的癥狀與人類患者的癥狀也一致。
此外豬和人的遺傳同源性高于人和小鼠，基因組相似性體現(xiàn)在單核營(yíng)水平將人7號(hào)染色體和豬、牛、狗等同源序列的600個(gè)非編碼DNA序列比對(duì)發(fā)現(xiàn)，人的序列和豬具有較高的保守性。
