毋文靜 廣東海洋大學(xué)
抵抗素(resistin)是獸醫(yī)近年才發(fā)現(xiàn)的一種脂源性的多肽類激素，自 2001 年 Steppan等在研究抗糖尿病的新藥胰島素增敏劑噻唑烷二酮(thiazolidinediones，TZDs)作用機(jī)制時(shí)，在小鼠脂肪細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的由其特異分泌的一種蛋白質(zhì),由于其能引起胰島素敏感性降低，故命名為抵抗素(resistin)。自發(fā)現(xiàn)以來(lái)成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，引起人們極大的關(guān)注。
1. 抵抗素及其基因的結(jié)構(gòu)
抵抗素是由 RETN 基因編碼的，屬于抵抗素樣分子家族(RELMs），也就是早期發(fā)現(xiàn)的 FIZZ 家族(found in inflammatory zone，F(xiàn)IZZ),因此抵抗素也稱為“FIZZ3”。RELMs 家族是含有 105～117 個(gè) aa 的蛋白質(zhì)，分子量約 12.5kD，富含半胱氨酸，其約占整個(gè)分子氨基酸總數(shù)的 12%，氨基酸序列包括三個(gè)區(qū)域，即 N 端信號(hào)肽，中間可變區(qū)以及約占整個(gè)分子一半的羧基末端高度保守的富含 C 的標(biāo)志性序列，該序列含獨(dú)特的具有固定間隔的半胱氨酸，其通用序列模式可表示為C-X11-C-X8-C-X-C-X3-C-X10-C-X-C-X-C-X9-CC-X3-6-END。
Resistin 通常是以二硫鍵連接形成多聚體存在的，其二聚作用是由第26 位半胱氨酸完成的，如果此位點(diǎn)的第 26 位半胱氨酸突變，會(huì)導(dǎo)致多聚體的形成明顯受阻。抵抗素以多聚體形式存在則具有全蛋白 80%-90%的生物學(xué)功能，而以單體形式則只具有全蛋白的 10%-20%生物學(xué)效應(yīng)；因此，存在于抵抗素單體之間的二硫鍵是維持抵抗素空間結(jié)構(gòu)和發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的關(guān)鍵，但該多聚體的裝配調(diào)節(jié)機(jī)制和如何發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)仍然未知。
不同物種間抵抗素基因結(jié)構(gòu)并不相同，人類抵抗素基因位于第 19 對(duì)染色體，它含有 4 個(gè)外顯子和 3 個(gè)內(nèi)含子，全長(zhǎng) 1369bp，從第二個(gè)外顯子開始翻譯蛋白質(zhì)。小鼠 resistin 基因全長(zhǎng)約 4kb，由五個(gè)外顯子和四個(gè)內(nèi)含子組成，第一個(gè)和第五個(gè)外顯子均為不譯區(qū)，位于第 8 號(hào)染色體。豬 RETN 全長(zhǎng) 1414bp，該序列由 3 個(gè)外顯子和 2 個(gè)內(nèi)含子組成，其中 Retn 編碼區(qū)長(zhǎng) 330bp，可能位于 2 號(hào)染色體上。
2. RETN 表達(dá)
Resistin mRNA 在組織中的表達(dá)具有明顯的種間差異。嚙齒類動(dòng)物如小鼠和大鼠的 resistin 主要在成熟的脂肪細(xì)胞表達(dá)，而且在白色脂肪組織中的表達(dá)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于棕色脂肪組織，在棕色脂肪組織中的表達(dá)只能勉強(qiáng)察覺，在其它組織中幾乎不表達(dá)。但隨著人們對(duì)抵抗素研究的深入，在鼠的其它組織或者細(xì)胞系中也能檢測(cè)得到resistin。Morash等研究發(fā)現(xiàn)小鼠 resistin 在垂體、腦組織(包括下丘腦和皮層)中也有表達(dá)。人抵抗素基因在胎盤及外周血的單核細(xì)胞、脂肪細(xì)胞中均有表達(dá)，而在血管平滑肌、骨骼肌及內(nèi)皮細(xì)胞均無(wú)表達(dá)或者少量表達(dá)。豬的抵抗素不僅存在于脂肪細(xì)胞，而且也存在于其它間質(zhì)血管細(xì)胞。對(duì)抵抗素在前脂肪細(xì)胞與成熟脂肪細(xì)胞中的表達(dá)報(bào)道不一。有報(bào)道在前體脂肪細(xì)胞中表達(dá)較少，在成熟脂肪細(xì)胞中高表達(dá);有報(bào)道在人的成熟脂肪細(xì)胞中表達(dá)較低，而在前體脂肪細(xì)胞中有較高的表達(dá);有報(bào)道 RETN 在前體脂肪細(xì)胞與成熟脂肪細(xì)胞中均大量表達(dá)，還有報(bào)道分離的脂肪細(xì)胞和脂肪組織中均無(wú)表達(dá)或者低表達(dá)。而 Patel和 Tatiana均報(bào)道人抵抗素在外周血單核細(xì)胞、骨髓及胸腺中高表達(dá)。而且，尚無(wú)證據(jù)表明抵抗素水平與人類胰島素抵抗和肥胖存在直接聯(lián)系。
由此可見，抵抗素在組織中的表達(dá)目前還存在爭(zhēng)議。主要有以下幾個(gè)方面:(1)抵抗素是否僅由脂肪組織特異性分泌表達(dá)；(2)抵抗素在脂肪細(xì)胞分化過(guò)程中的表達(dá)結(jié)果存在爭(zhēng)議。楊再剛等發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞分化過(guò)程中抵抗素被誘導(dǎo)而逐步表達(dá)。而Janke等認(rèn)為在此過(guò)程中抵抗素表達(dá)逐漸降低。
