毋文靜 廣東海洋大學
抵抗素是脂肪細胞因子家族中最重要的成員之一。自發(fā)現(xiàn)以來，不少畜牧學者對嚙齒類動物、豬、牛和人類的抵抗素基因分布、表達、調控、單核昔酸多態(tài)性，以及與脂肪細胞、肥胖和糖尿病相關性做了大量的研究，其中有些方面結果一致，還有些方面結果不一致，而且還有很多問題沒有解決，如抵抗素作用通路、抵抗素的受體、循環(huán)抵抗素水平與脂肪代謝是否相關等尚未解決。但絕大部分研究仍認為抵抗素在葡萄糖與脂類代謝和肥胖等方面有重要作用。
1. 激素調節(jié)
國內外有較多的論文關于激素對抵抗素調節(jié)作用，但有一些激素的作用還存在一定的爭議。用胰島素孵育分化成熟的 3T3-L1 細胞,發(fā)現(xiàn)胰島素呈時間-劑量依賴性下調抵抗素表達。而對鏈脈佐菌素誘導糖尿病小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，給予外源胰島素后抵抗素 mRNA 水平上升了 23 倍。胰島素對抵抗素表達調節(jié)的研究結果互相矛盾,可能是由于胰島素的直接和間接作用不同，或者是所用脂肪細胞克隆譜系不同所致。另外,所用實驗動物模型的不同也可能導致抵抗素對外源性胰島素反應不同。異丙腎上腺素能抑制抵抗素表達并呈現(xiàn)劑量依賴性。Delhanty等人研究表明生長激素缺陷的 SD 大鼠白色脂肪組織中抵抗素的表達與對照組相比,顯著下降。說明 GH 對抵抗素的具有正調節(jié)的作用，這可能與 GH 的促生長作用相關。體外研究表明，糖皮質激素能夠提高抵抗素的表達量，但這是由糖皮質激素的單獨作用還是糖皮質激素導致脂肪形成作用還不確定。
另外，抵抗素的表達還受催乳素、雄性激素、NYP、甲狀腺素等激素的調節(jié)，其中催乳素、雄性激素、NYP、對抵抗素的表達均有上調的作用，而甲狀腺素能夠抑制抵抗素的表達。
2 細胞因子調節(jié)
機體分泌的細胞因子如瘦素(Lentin)、白介素-6(IL-6)等與外周胰島素抵抗有關。但細胞因子對抵抗素表達的影響研究較少，存在較大的爭議。Kaser等利用Real-Time PCR 技術發(fā)現(xiàn) TNF-α、IL-1、IL-6 能使人外周血單核細胞(PBMC)中抵抗素的表達升高。但 Shojima與 Li卻分別報道了 TNF-α 可以下調 3T3-L1 脂肪細胞抵抗素的表達，而且 TNF-α 對抵抗素 mRNA 的抑制具有時間依賴性與劑量依賴性，有體外實驗證明 IL-6 對抵抗素的表達沒有影響。對于 TNF-α、IL-6 對抵抗素表達的不同作用,可能與所用細胞類型、細胞因子的濃度不同及孵育時間有關。并有研究提出小鼠編碼抵抗素基因的啟動子(增強子)區(qū)有 C/EBPα 的結合位點，故而 C/EBPα能促進抵抗素基因轉錄。
缺失 Leptin 的 ob/ob 小鼠則表現(xiàn)出嚴重的胰島素抵抗。從而推測抵抗素與 Leptin之間可能存在一定的聯(lián)系。Asensio等發(fā)現(xiàn),研究發(fā)現(xiàn) Leptin 的缺失使得肥胖雄性小鼠(ob/ob)的附睪附近脂肪組織中抵抗素的水平比正常組顯著下降。但 Delporte 等讓人發(fā)現(xiàn),連續(xù) 7 天給肥胖小鼠皮下注射 Leptin,與對照組相比,血清中抵抗素的表達量沒有顯著性改變。Lee等也發(fā)現(xiàn)給糖尿病人、胰島素抵抗病人、正常人分別注射生理劑量或藥理劑量的 leptin 后,抵抗素的表達量沒有顯著性改變。
3 藥物調節(jié)
Patel等運用Western blotting與Taqman分析對體外人原始單核細胞源性的巨噬細胞進行研究，發(fā)現(xiàn) PPAR-γ 激動劑羅格列酮(rosiglitazone)能夠降低抵抗素 mRNA 和蛋白質水平，在加入 100nM 的羅格列酮 96 小時后，抵抗素的表達降低了 80%；生物信息學(Bioinformatics)分析抵抗素編碼序列的上游基因序列時，鑒定出幾個公認的PPAR 反應元件，電泳泳動度移動分析表明其中一個元件可以結合 PPAR-γ；這說明PPAR-γ 在調節(jié)抵抗素表達中起直接的作用。
目前，人們關于胰島素增敏劑噻唑烷二酮對抵抗素的調節(jié)作用，還有一定的爭議，Moore等人研究發(fā)現(xiàn)噻唑烷二酮能夠降低小鼠抵抗素血循環(huán)水平，但也有體外研究證明胰島素增敏劑 TZDs 能夠抑制抵抗素的表達,二甲雙胍是一種口服降糖藥物,它與 TZDs 藥物相似,也能提高胰島素的敏感性,但其具體作用機制尚不明確。
4 飲食與營養(yǎng)調節(jié)
用高脂食物來誘導的肥胖小鼠,隨著體重的增加,小鼠血糖水平也逐漸升高,其血清中抵抗素濃度也升高。但 Maebochi等發(fā)現(xiàn)高脂飲食可導致肥胖大鼠抵抗素表達顯著降低，而血清中抵抗素表達沒有顯著性變化。小鼠禁食48小時后,抵抗素mRNA水平明顯降低,再喂食高碳水化合物，飲食后,抵抗素 mRNA 水平比空腹時提高 25 倍。Barbara等發(fā)現(xiàn)小鼠禁食 24 小時后，不僅內臟脂肪中抵抗素的表達顯著下降,而且垂體中抵抗素的表達也顯著下降,但對下丘腦中抵抗素的表達并沒有影響。維生素 A 對脂肪組織的代謝和發(fā)育有著及其重要的作用,維生素 A 的酸性形式是維甲酸。研究表明全反式維甲酸與 9-順式維甲酸均能劑量依賴性的抑制 3T3-L1 脂肪細胞及棕色脂肪細胞中的抵抗素表達。維甲酸能夠降低抵抗素基因啟動子與C/EBP-α 和 C/EBP-α 共激活物的結合。給小鼠皮下注射維甲酸 4 天后,脂肪組織中的抵抗素水平降低,而且小鼠的糖耐量得到改善。8 周后,脂肪組織及血液中抵抗素mRNA 水平與對照組相比顯著下降。這提示維生素 A 參與抵抗素的調節(jié)可能通過C/EBP-α。
5 其他因素調節(jié)
在運動與抵抗素關系方面，Koichiro等人對 64 名肥胖者做了為期一年半的跟蹤研究，發(fā)現(xiàn) 35 人在經過運動和節(jié)食減肥后血漿抵抗素水平顯著下降，并與 BMI 正相關。而 Hojbjerre等人的研究未發(fā)現(xiàn)急性運動對抵抗素造成顯著的變化。史守紀等對大鼠進行八周的游泳訓練后，也同樣得出運動干預對抵抗素并未造成影響的結果。在遺傳性肥胖的小鼠中血清抵抗素水平顯著升高，提示抵抗素與機體能量代謝、胰島素抵抗有關。
另外，最新研究發(fā)現(xiàn)，抵抗素可作為促炎因子參與炎癥的級聯(lián)反應，在白色脂肪組織的基質和外周血單核細胞中高度表達，炎癥因子脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)誘導大鼠體內白色脂肪細胞和白細胞大量表達抵抗素還可提高 3T3-L1 脂肪細胞及人外周血單核細胞抵抗素的表達水平。也有研究者持相反觀點，即脂多糖能夠下調抵抗素表達。
Nogueiras等應用 RNA 印跡分析檢測抵抗素 mRNA 的表達，發(fā)現(xiàn)年齡對抵抗素 mRNA 的表達有影響，小鼠生后 45 d 表達呈高峰，然后就開始下降。盧慧玲等發(fā)現(xiàn)肥胖糖尿病人與非肥胖糖尿病人的抵抗素水平均顯著高于正常人，而肥胖糖尿病人顯著高于非糖尿病人。Degawa等研究發(fā)現(xiàn)肥胖者血抵抗素水平高于瘦者,且與肥胖和體重指數(shù)(BMI)明顯正相關,但是血抵抗素水平不能作為胰島素抵抗程度的預測指標。相反，李慧的研究表明肥胖及 2 型糖尿病患者血清抵抗素水平偏低。章建梁等人對 71 名高血壓患者測定了血清抵抗素水平，發(fā)現(xiàn)抵抗素水平與血壓無顯著相關，但與體內脂肪百分比顯著正相關。
